太阳成集团官网|日本1卡2卡3卡|癌症治疗靶点：MUC1和MUC16
粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子◈ღ★，在哺乳动物上皮细胞中大量表达◈ღ★。粘蛋白有助于粘液屏障的形成◈ღ★，因此对感染具有保护作用日本1卡2卡3卡◈ღ★。有趣的是日本1卡2卡3卡◈ღ★，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达◈ღ★，并参与肿瘤的发生和发展◈ღ★，包括细胞生长太阳成集团官网◈ღ★、增殖◈ღ★、凋亡抑制◈ღ★、化疗耐药◈ღ★、代谢重编程和免疫逃避◈ღ★。
由于其独特的生物学和结构特征◈ღ★，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物◈ღ★，以及非常具有前景的治疗靶点◈ღ★。
跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白◈ღ★，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域◈ღ★、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域◈ღ★。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列◈ღ★，富含丝氨酸◈ღ★、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）◈ღ★。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点◈ღ★，以启动进一步的N-连接糖基化链反应◈ღ★。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础◈ღ★，例如润滑或免疫保护◈ღ★。
SEA结构域有一个高度保守的裂解位点太阳成集团官网◈ღ★，位于细胞膜外侧附近◈ღ★。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）◈ღ★。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物◈ღ★。EGF样结构域与一些生长因子序列同源◈ღ★，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用◈ღ★。
MUC1是第一个被识别的粘蛋白◈ღ★，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227◈ღ★，是一种大的糖基化蛋白质◈ღ★，根据糖基化状态◈ღ★，其预期分子量在120到500 kDa之间◈ღ★。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成◈ღ★。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA◈ღ★、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区◈ღ★。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序◈ღ★，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）◈ღ★、β-连环蛋白◈ღ★、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）◈ღ★、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用◈ღ★。此外日本1卡2卡3卡◈ღ★，它还拥有一个p53结合区◈ღ★，这是一个相对较长的37个氨基酸序列◈ღ★。
MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白太阳成集团官网◈ღ★，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中◈ღ★，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物◈ღ★。MUC16包含约14000个氨基酸◈ღ★，分子量在1.5到5 MDa之间◈ღ★。MUC16包含三个主要结构域◈ღ★：N端结构域（MUC16-N）◈ღ★、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）◈ღ★。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域◈ღ★，该区域仅为O-糖基化◈ღ★。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列◈ღ★，具有散布的SEA结构域太阳成集团官网◈ღ★，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点◈ღ★。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域日本1卡2卡3卡◈ღ★、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域◈ღ★。
肿瘤发生是一个复杂的过程日本1卡2卡3卡◈ღ★，涉及细胞内外的各种事件◈ღ★，许多报道表明◈ღ★，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用◈ღ★。
癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能◈ღ★。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活◈ღ★。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点◈ღ★，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号◈ღ★。
ErbB是一个RTK家族◈ღ★，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用◈ღ★，相互传递致癌信号◈ღ★。此外◈ღ★，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合◈ღ★，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK◈ღ★。在FGF1配体刺激下◈ღ★，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序◈ღ★。
癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡◈ღ★。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡◈ღ★，MUC1具有促进这种生存的保护作用◈ღ★。首先◈ღ★，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激◈ღ★。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录◈ღ★。另一方面◈ღ★，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统◈ღ★，据报道◈ღ★，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响◈ღ★。
MUC1可以减弱线粒体凋亡因子◈ღ★，如细胞色素c或Bcl-xL◈ღ★，保护癌细胞免受阿糖胞苷◈ღ★、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害◈ღ★。此外◈ღ★，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势◈ღ★，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a◈ღ★，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活◈ღ★。
MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用◈ღ★。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性◈ღ★，该作用是通过抑制p53介导的◈ღ★。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚◈ღ★，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用◈ღ★。
各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素◈ღ★。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平◈ღ★。在原位胰腺癌小鼠模型中◈ღ★，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α◈ღ★、GLUT1和LDHA蛋白表达相关◈ღ★。
脂质代谢的改变也与癌症的进展有关◈ღ★。一项研究提出了一个包含38个基因的子集◈ღ★，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号）◈ღ★，由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成◈ღ★。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中◈ღ★，MLMS过度表达与不良预后相关◈ღ★，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药◈ღ★。
最近◈ღ★，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用◈ღ★。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明◈ღ★，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程◈ღ★。例如◈ღ★，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时◈ღ★，EMT被阻断◈ღ★。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合◈ღ★，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录◈ღ★。
MUC16也是胰腺癌中EMT的介质◈ღ★，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少◈ღ★，在体内转移减少◈ღ★。事实上◈ღ★，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制◈ღ★。
由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用◈ღ★，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫◈ღ★。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫◈ღ★，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用◈ღ★，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号◈ღ★，以及（3）调节促炎细胞因子的产生◈ღ★。由于其胞外区域的巨大糖基化结构◈ღ★，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用◈ღ★。
TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关◈ღ★。此外◈ღ★，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍◈ღ★，导致癌细胞裂解减少◈ღ★。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合◈ღ★，并抑制其功能◈ღ★。此外◈ღ★，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用◈ღ★。
许多研究表明◈ღ★，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点◈ღ★。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用◈ღ★，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力◈ღ★。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点◈ღ★，如中和抗体◈ღ★、CAR-T◈ღ★、BsAb和ADC◈ღ★。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性◈ღ★。
GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂◈ღ★，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域◈ღ★。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力◈ღ★。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力◈ღ★。
选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略太阳成集团官网◈ღ★。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞◈ღ★，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用◈ღ★。此外◈ღ★，使用双有效载荷策略◈ღ★，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT◈ღ★、PI3K◈ღ★、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力◈ღ★。
基于抗体的治疗方法◈ღ★，如ADC◈ღ★、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中◈ღ★。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物◈ღ★。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC◈ღ★。在一项临床前研究中◈ღ★，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活◈ღ★。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）◈ღ★。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC◈ღ★，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验◈ღ★。
Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台◈ღ★，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）◈ღ★。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性◈ღ★，并且比标准CAR-T更有效◈ღ★。
Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物◈ღ★。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域◈ღ★，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应◈ღ★。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果◈ღ★。与CP对照组相比◈ღ★，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月◈ღ★，而CP组为12.2个月（p=0.0027）◈ღ★。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加◈ღ★。然而◈ღ★，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞◈ღ★，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处日本1卡2卡3卡◈ღ★。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中◈ღ★。
Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体◈ღ★。Abagovomab诱导特异性免疫反应日本1卡2卡3卡◈ღ★，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应◈ღ★。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗◈ღ★，在1b/2期试验中◈ღ★，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月◈ღ★；p0.001）◈ღ★。然而◈ღ★，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处◈ღ★。
除了MUC1和MUC16外◈ღ★，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点◈ღ★。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE◈ღ★，用于治疗胃癌和食管癌◈ღ★，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1◈ღ★，NCT04117958）◈ღ★。
CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC◈ღ★。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究◈ღ★：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者◈ღ★，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗◈ღ★。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性◈ღ★，副作用最小◈ღ★，但与单独标准化疗相比◈ღ★，未能增加PFS太阳成集团官网◈ღ★。
ImMucin是一种21肽疫苗◈ღ★，包含MUC1蛋白的信号肽结构域◈ღ★，与各种MHC I类和II类等位基因结合◈ღ★。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明◈ღ★，该疫苗具有安全耐受性◈ღ★，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答太阳成集团官网◈ღ★，11/15患者的临床疾病得到控制◈ღ★。
ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗◈ღ★，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成◈ღ★。ONT-10的临床前研究表明◈ღ★，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中◈ღ★，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用◈ღ★。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明◈ღ★，ONT-10安全且耐受性良好◈ღ★，但未观察到CR和PR◈ღ★。最近◈ღ★，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）◈ღ★。
Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗◈ღ★。然而◈ღ★，在非小细胞肺癌患者的3期研究中◈ღ★，观察到OS没有显著差异◈ღ★。
ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗◈ღ★。考虑到实体瘤的异质性◈ღ★，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究◈ღ★。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案◈ღ★，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）◈ღ★。
TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA）◈ღ★，表达MUC1和IL-2◈ღ★。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中◈ღ★，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比◈ღ★，PFS有显著改善◈ღ★，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）◈ღ★。
MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗◈ღ★，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合◈ღ★，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增◈ღ★。该疫苗的一项小型队列1期研究表明◈ღ★，它是安全的◈ღ★，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性◈ღ★。
跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用◈ღ★。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质◈ღ★，在不同类型的癌症中过表达◈ღ★。人们一直在努力寻找新的治疗策略◈ღ★，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点◈ღ★。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验◈ღ★，这些药物包括基于抗体的疗法◈ღ★、小分子抑制剂日本1卡2卡3卡◈ღ★、疫苗和细胞疗法◈ღ★。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略◈ღ★，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制◈ღ★、异常糖基化◈ღ★、可能的剪接变体◈ღ★、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白◈ღ★。www.tyc234cc.com◈ღ★。澳门太阳网城官网◈ღ★，太阳娱乐集团app下载◈ღ★，太阳成集团tyc太阳成◈ღ★。澳门太阳网城◈ღ★，澳门太阳城太阳成◈ღ★，
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